他汀類藥物，即3-羥-3甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，為一類臨床廣泛使用的口服降脂藥。主要作用為降低血液中低密度脂蛋白膽固醇水平，達到預防和治療心血管疾�。ㄈ绺吣懝檀佳�癥、冠心病）的目的。國內(nèi)上市的他汀類產(chǎn)品包括：辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀。
　　近期，美國、歐盟藥品監(jiān)督管理部門先后發(fā)布了有關(guān)他汀類藥品的安全性信息，警示他汀類的血糖異常等不良反應和藥物相互作用，并修訂了藥品說明書。國家藥品不良反應監(jiān)測中心針對其安全性問題進行了分析和評估，并向廣大醫(yī)務人員和公眾發(fā)布此期藥品不良反應信息通報，以促進臨床安全、合理使用他汀類藥品。
　　一、血糖異常
　　血糖異常為他汀類新的不良反應，臨床試驗及個例報告發(fā)現(xiàn)該類藥品可引起患者血糖異常，表現(xiàn)為空腹血糖水平升高、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、糖尿病血糖控制惡化等。為此，歐盟和美國藥品監(jiān)管部門先后對此風險進行了評估，并得出了相似的結(jié)論，認為他汀類的使用與新發(fā)糖尿病、糖化血紅蛋白和/或空腹血糖水平升高存在較為明確的相關(guān)性。
　�。ㄒ唬┭�糖異常風險及證據(jù)
　　與他汀類藥品相關(guān)的臨床試驗和薈萃分析證實了此類藥物與血糖異常風險的相關(guān)性。有關(guān)瑞舒伐他汀的一項臨床試驗（JUPITER）結(jié)果顯示，與接受安慰劑治療的患者相比，瑞舒伐他汀治療組患者中報告的糖尿病增加了27%。在涉及普伐他汀和阿托伐他汀的臨床試驗中（PROVE-IT TIMI 22）發(fā)現(xiàn)，大劑量阿托伐他汀與血糖控制惡化有關(guān)。Sattar等對包括91,140例受試者的13項他汀類藥物試驗進行了一項薈萃分析，結(jié)果表明他汀類藥物治療可使新發(fā)糖尿病風險升高9%（OR=1.09；95%CI 1.02-1.17），各試驗之間基本無異質(zhì)性。經(jīng)研究者計算，該結(jié)果表示每1000人/年將增加約1例糖尿病患者。Rajpathak等的薈萃分析包含了6項他汀類藥物試驗，共計57,593名受試者，同樣指出糖尿病風險有輕微升高（RR=1.13，95%CI 1.03-1.23），也沒有證據(jù)說明各試驗之間存在異質(zhì)性。
　　歐盟評估結(jié)論認為，已有充分證據(jù)證明他汀類的使用與新發(fā)糖尿病相關(guān)，并將他汀類歸類為可能引起血糖升高的藥物。盡管如此,與他汀類治療出現(xiàn)的糖尿病病例相比，在相同治療期間內(nèi)該類藥品可減少更多的死亡或心肌梗死、中風或冠狀動脈血運重建病例，因此，他汀類藥物的效益-風險比仍是正向的。歐盟進一步指出，此風險主要存在于那些已存在發(fā)生糖尿病風險的患者中，包括基線空腹血糖升高(為評價的關(guān)鍵因素)、高血壓史、甘油三酯升高以及基線體重指數(shù)增加。因此，應當依據(jù)相關(guān)指南對危險人群（如空腹血糖5.6~6.9 mmol/L之間，體重指數(shù)大于30kg/m2，甘油三酯升高或患高血壓）在臨床癥狀和生化指標兩方面進行監(jiān)測。
　�。ǘ�）國內(nèi)外藥品不良反應監(jiān)測情況
　　2004年1月1日至2012年3月31日，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中共檢索到7例與他汀類藥物使用及血糖異常相關(guān)的病例，涉及的藥品包括：辛伐他汀1例、阿托伐他汀3例、瑞舒伐他汀3例。不良反應表現(xiàn)為：血糖或空腹血糖升高、新發(fā)糖尿病等，開始服藥至發(fā)現(xiàn)血糖異常不良反應時間為1~3個月，不良反應結(jié)果均為好轉(zhuǎn)。
　　典型病例：患者男，55歲，因高血壓、高血脂癥，一直服用氯沙坦/氫氯噻嗪、阿司匹林、酒石酸美托洛爾治療。2010年1月24日加服阿托伐他汀20mg/次，一日一次降血脂治療，用藥前測血糖，餐前空腹6.16mmol/L,餐后2小時6.24mmol/L，服用至2010年3月3日測血糖，餐前空腹6.95mmol/L，餐后2小時8.45mmol/L，血糖升高明顯，懷疑為阿托伐他汀所引起，遂停用此藥。2010年3月20日測餐后2小時血糖降至正常（5.7mmol/L）。
　　檢索世界衛(wèi)生組織藥品不良反應數(shù)據(jù)庫，截至2012年4月6日，我國上市的8個他汀類藥物中，有關(guān)血糖異常相關(guān)不良反應共計2540例次，主要不良反應表現(xiàn)：高血糖、糖尿病、糖耐量異常、糖尿病加重、低血糖等。相比較，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的血糖異常報告比例較高。
　　二、藥物相互作用
　　他汀類藥物通過肝酶CYP3A4代謝，因此，理論上認為對該酶有抑制作用的藥物，均可導致他汀類暴露量升高，增加包括橫紋肌溶解在內(nèi)的嚴重不良反應的發(fā)生風險。此外，一些研究也證實了此類相互作用風險的存在。
　　近期，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對他汀類與人類免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制劑的相互作用進行了警告。HIV蛋白酶抑制劑是治療HIV感染的抗病毒藥物，包括洛匹那韋、達蘆那韋、沙奎那韋、阿扎那韋、利托那韋等。HCV蛋白酶抑制劑是用于治療丙型肝炎感染的抗病毒藥物，包括波普瑞韋（boceprevir）和替拉瑞韋（telaprevir），但均未在我國批準上市。這兩類藥品均為CYP3A4抑制劑，合并使用可能增加他汀類的血藥濃度，并增加肌肉損傷的風險。
　　除HIV和HCV蛋白酶抑制劑外，與其他CYP3A4抑制劑或可能引起肌病的藥物合用也可能帶來同樣的風險，如伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、環(huán)孢素、胺碘酮、地爾硫卓等。
　　為控制藥品相互作用帶來的風險，美國FDA修訂的說明書除增加了對于他汀類藥物與HIV和HCV蛋白酶抑制劑相互作用情況的描述外，部分品種還增加了劑量限制，如與奈非那韋合用，阿托伐他汀日劑量不超過40mg，與阿扎那韋/利托那韋合用，瑞舒伐他汀日劑量不超過10mg。此外，由于洛伐他汀和辛伐他汀對CYP3A4酶比較敏感，禁止這兩種藥品與HIV或HCV蛋白酶抑制劑合用，詳見下表。

　　三、建議
　　他汀類是治療高膽固醇血癥、預防心血管疾病的有效藥品。由于患者可能需要長期用藥，因此醫(yī)務人員和患者應充分重視此類藥品的安全性問題，詳細了解他汀類的禁忌癥、不良反應、注意事項、相互作用。在治療前醫(yī)生應詢問患者的既往病史（如肝腎功能障礙、糖尿病）和聯(lián)合用藥情況，將可能存在的安全性隱患告之患者，在增加劑量或調(diào)整治療方案時，應密切關(guān)注患者的不良反應發(fā)生情況。
　　對于他汀類的血糖異常風險，如果患者出現(xiàn)多尿、多飲、多食、疲乏等懷疑與糖尿病或血糖紊亂有關(guān)的癥狀，立即向醫(yī)生咨詢，以明確病因并采取適當?shù)奶幚泶胧�。建議使用他汀類的糖尿病患者密切監(jiān)測血糖狀況，如果出現(xiàn)血糖控制惡化，應立即就診。
　　由于他汀類與較多藥物存在相互作用，建議患者在治療前將所有正在使用的藥品告之醫(yī)生，并認真閱讀藥品說明書，與醫(yī)生就用藥的安全性問題進行有效地的交流，保護自身健康利益。
　　建議藥品生產(chǎn)企業(yè)加強對藥品安全性的研究，進一步完善藥品說明書和標簽中不良反應、相互作用等信息。加強藥品不良反應監(jiān)測力度，加強與醫(yī)生的信息溝通，采取有效措施最大限度地保障患者的用藥安全。