近幾年，美國、歐盟藥品監(jiān)督管理部門先后發(fā)布了有關質子泵抑制劑類藥品的安全性信息，警示此類藥品的骨折、低鎂血癥等風險以及與氯吡格雷的藥物相互作用，并修訂了藥品說明書。國家食品藥品監(jiān)督管理局針對其安全性問題進行了分析和評估，特發(fā)布此期藥品不良反應信息通報，提醒廣大醫(yī)務人員及患者在使用質子泵抑制劑前，詳細了解本品可能存在的用藥風險，避免或減少不良反應的發(fā)生。

　　一、骨折風險

　　幾項流行病學研究報告發(fā)現(xiàn)長期應用或高劑量使用質子泵抑制劑可引起患者尤其是老年患者髖骨、腕骨、脊骨骨折的風險。為此，美國食品藥品管理局（FDA）先后對此風險進行了評估，認為長期使用或高劑量使用質子泵抑制劑與髖骨、腕骨、脊骨骨折存在一定的因果關系，目前正在計劃修訂此類藥品的說明書警示信息。

　　（一）骨折風險及證據

　　FDA計劃修訂質子泵抑制劑說明書的決定是基于對多項公開發(fā)表的流行病學研究的調查分析。這些研究對使用和未使用PPI的患者進行了比較，研究對象限制在本身無嚴重骨折風險的人群。研究發(fā)現(xiàn)長期使用PPI和較高劑量使用PPI可使骨折風險升高，升高的風險主要是在老年患者中發(fā)現(xiàn)的。

　　FDA未被允許查看這些研究的原始數據或記錄。根據FDA對這些文章的審查，研究設計科學，考慮了PPI的劑量和使用時間等因素，并采取恰當的統(tǒng)計學方法減少諸如年齡、性別、潛在疾病、合并用藥等因素帶來的偏差。然而，一些研究的限制性因素也使PPI與骨折的關聯(lián)性評價產生了困難，對這些數據的分析不能包含所有可能影響關聯(lián)性評價的潛在風險因素，如家族史、吸煙史、體重和身高、飲酒史、節(jié)食和鈣及維生素D等的補充情況、OTC藥的使用情況和消化性疾病的影響等。有關PPI導致骨折風險升高的機制尚不清楚， FDA認為關于二者關聯(lián)關系需要更多數據來證實。FDA計劃分析幾項有關二膦酸鹽（用于預防骨折）的大型、長期、安慰劑對照臨床試驗，以評估使用了質子泵抑制劑和未使用該類產品的骨質疏松癥婦女的骨折風險�？傊�，目前已獲得的數據提示使用質子泵抑制劑可能導致髖骨、腕骨、脊骨骨折風險升高，并提示升高的風險可能與劑量、用藥時間相關，但風險強度無法確定。FDA要求醫(yī)生在處方質子泵抑制劑時應考慮低劑量、短療程的治療方式。

　�。ǘ�）國內外藥品不良反應監(jiān)測情況

　　檢索國家藥品不良反應監(jiān)測中心數據庫，截至2012年5月1日，尚未收到骨折的病例報告。

　　檢索世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應數據庫，截至2012年5月1日，我國上市的5個PPI類藥物中，骨折相關的不良反應共計585例次。

　　二、低鎂血癥風險

　　美國FDA和歐盟藥品管理局（EMA）最近兩年陸續(xù)發(fā)布通告，提醒使用PPI3個月以上會有低鎂血癥的風險。低鎂血癥的嚴重表現(xiàn)主要有疲勞、手足搐搦、譫妄、驚厥、頭暈及室性心律失常。因此對于需要長期治療的患者，尤其是同時合并使用其它可致低鎂血癥的藥物時，醫(yī)務人員應該考慮在PPI治療之前進行血鎂檢查并在治療過程中定期檢查。

　�。ㄒ唬┑玩V血癥風險及證據

　　FDA審查了藥品不良事件報告系統(tǒng)（AERS）、醫(yī)學文獻和定期安全性更新報告中有關長期使用PPI的低鎂血癥病例報告，重點關注了38例AERS報告和23例文獻報告（其中至少有8例確認為AERS中的報告）。AERS中的病例排除了患者正在使用利尿劑的情況，文獻報告中有的患者使用了利尿劑，但利尿劑的改變與血鎂水平升高無關或血鎂水平升高并停用了PPI。FDA評估認為低鎂血癥相關的嚴重不良事件與長期使用PPI有關。但由于低鎂血癥不易被查覺，或低報現(xiàn)象的存在，現(xiàn)有的數據無法定量分析PPI治療導致低鎂血癥的發(fā)生率。成人報告中，發(fā)生低鎂血癥的患者使用PPI至少3個月，但絕大多數都是在使用1年后發(fā)生的。約四分之一的病例報告顯示單獨補充鎂元素不能改善低鎂血癥，必須停止使用PPI。一些病例記錄了陽性去激發(fā)和陽性再激發(fā)過程（即停止使用PPI低鎂血癥好轉，再次使用PPI低鎂血癥再次出現(xiàn)）。在停止使用PPI后，血鎂水平恢復正常的中位時間為一周。再次使用PPI并再次出現(xiàn)低鎂血癥的中位時間為兩周。

　　EMA評估了歐盟藥物警戒數據庫（EudraVigilance）和WHO藥品不良反應監(jiān)測數據庫（Vigibase）的自發(fā)病例報告以及來自醫(yī)學文獻的病例報告，認為大多數的患者在過去幾年中均表現(xiàn)出一定的低鎂血癥癥狀，盡管該不良反應可能較為罕見，但考慮到PPI的廣泛使用、發(fā)生低鎂血癥病例的嚴重性、以及由于醫(yī)務人員可能缺乏意識而導致該不良反應診斷和治療的延遲，建議在產品特征概要的警告和注意事項中應當告知醫(yī)務人員如下信息：

　　1.在服用PPI至少3個月的患者中已有嚴重的低鎂血癥報告，但大部分患者是服用了1年。

　　2.低鎂血癥的嚴重表現(xiàn)形式主要為疲勞、手足搐搦、譫妄、驚厥、頭暈及室性心律失常。但這些表現(xiàn)在初期可能是隱匿的且易被忽視的。

　　3.在多數患者中，低鎂血癥在增加鎂攝入和停用PPI后得到好轉。

　　4.對于需要長期治療的患者，特別是那些同時服用地高辛或其他可能導致低鎂血癥藥物（如利尿劑）的患者，醫(yī)務人員應當考慮在開始PPI治療前進行血鎂濃度測定，并在治療期間定期檢查。

　　5、低鎂血癥是可能的不良反應，發(fā)生頻率未知。

　�。ǘ�）國內外藥品不良反應監(jiān)測情況

　　檢索WHO藥品不良反應數據庫，截至2012年5月1日，我國上市的5種PPI藥物，低鎂血癥有關的不良反應共計275例次；5種PPI相比較，低血鎂癥的風險無明顯差別，在總病例報告中的比率均在0.26%-0.49%之間。

　　檢索國家藥品不良反應監(jiān)測中心數據庫，截至2012年5月1日，有3例泮托拉唑的相關不良反應病例報告。這三例患者分別因腦出血、輸尿管結石、腹痛等原因靜脈滴注注射用泮托拉唑鈉，出現(xiàn)低血鎂癥狀，能耐受，未做處理即自行痊愈。根據藥品說明書，這三例報告均存在超適應癥用藥問題，用藥時間均在1周至兩周內，雖有低血鎂癥的發(fā)生，但因用藥時間相對較短，不能判定低血鎂癥與注射用泮托拉唑鈉的因果關系。

　　三、與氯吡格雷相互作用

　　氯吡格雷是一種抗凝血藥，主要用于有心臟病史（心臟病發(fā)作或中風）的患者預防新的心臟病事件的發(fā)生。由于胃灼熱和胃潰瘍是氯吡格雷可能引發(fā)的副作用，因此使用氯吡格雷的患者可能同時使用PPI以防止或減輕相關癥狀。目前已有相關臨床證據顯示服用某些PPI會降低氯吡格雷的療效，從而使得患者的血栓不良事件增加，但各類PPI的抑制作用并不相同，奧美拉唑對氯吡格雷的抑制作用最明顯，其他幾種產品的影響較弱或不明顯。

　　美國和加拿大已經修改了氯吡格雷的說明書，提示患者應避免合并使用對氯吡格雷的有效性具有較強或中等抑制作用的PPIs，如奧美拉唑。如果正在使用氯吡格雷的患者必須使用PPI，應考慮使用不會產生強烈相互作用的藥物，如泮托拉唑。

　　四、建議

　　質子泵抑制劑是治療消化性潰瘍、幽門螺桿菌感染等胃腸道疾病的有效藥品。由于患者可能需要長期用藥，因此醫(yī)務人員和患者應充分重視此類藥品的安全性問題，詳細了解此類藥品的不良反應、禁忌癥、注意事項和相互作用。在治療前醫(yī)生應詢問患者的既往病史（如心血管疾病等）和聯(lián)合用藥情況，將可能存在的安全性風險告知患者，為患者處方最低有效劑量的藥品，在增加劑量或調整治療方案時，應密切關注患者的不良反應發(fā)生情況。

　　如果患者長期服用質子泵抑制劑，在用藥過程中，要注意可能出現(xiàn)的骨折風險（尤其是老年患者），定期監(jiān)測血鎂水平，防止低鎂血癥的出現(xiàn)。

由于質子泵抑制劑與氯吡格雷存在相互作用，建議正在使用氯吡格雷類的患者在治療前，與醫(yī)生就用藥安全性問題進行交流，以確保用藥安全。

建議藥品生產企業(yè)加強對此類藥品安全性的研究，完善藥品說明書中不良反應和藥品相互作用等信息；加強藥品不良反應監(jiān)測力度，確保產品的安全性信息及時傳達給患者和醫(yī)生，采取有效措施保障患者的用藥安全。